建文元年 (1399年)，遷駐蘭州，在城關區修建肅王府和內外城郭。

清初，仍循明制，蘭州隸屬臨洮府。

康熙二年 (1663年)，設蘭州衛，屬陜西布政使司。

康熙五年 (1666年)，甘肅巡撫由涼州(武威)移駐蘭州。

康熙八年 (1669年)，甘肅與陜西分治，改原駐鞏昌(隴西)之陜西右布政使司為甘肅布政使司，移駐蘭州。

乾隆三年(1738年)，移臨洮府來治，改稱蘭州府，并倚郭置皋蘭縣。

乾隆二十九年 (1764年)，裁甘肅巡撫，移陜甘總督治蘭州，行巡撫事。省、府、縣和陜甘總督均駐今城關區。

辛亥革命后，于民國二年(1913年 )， 廢府州制，將蘭州和鞏昌二府合并，稱蘭山道，治蘭州，領縣十五，皋蘭縣隸之。

民國十六年(1927年)，道廢，皋蘭縣直隸于省。

民國二十四年(1935年)，全省劃為七個行政督察區，皋蘭縣屬第一行政督察區(督署駐岷縣)。今城關區為縣治和甘肅省會所在地。

民國三十年(1941年)，將皋蘭縣城關地區分出，設立蘭州市，是為蘭州設市之始。這時的蘭州市大體與今城關區相等。

民國三十一年(1942年)，蘭州市區劃擴大，分為八區。

民國三十六年(1947年)，從七、八兩區分出部分保甲，組成第九區。九區中，今城關區有其八區之地 (全部或一部)。

1949年8月26日，蘭州解放。蘭州市人民政府接管了原有的九個區，建立了區街 (鄉)人民政權。

1955年，經過兩次區劃調整，將1953年擴并以后的一、二區合并為一個區，因其地處舊城關，故名為城關區，從此有城關區之名。

1958年和1960年又先后將鹽場區和東崗區及阿干區之一部并入城關區，形成了今日之區域。

1968年4月，"文化大革命"中將城關區更名為東風區。1973年恢復城關區原有名稱。