肅州區是古絲綢之路上重要的歷史文化名城。自古以來就是神農和五帝之一的顓頊轄地，九州之一的古雍州西界。早在新石器時代，就有人類活動的足跡。

夏至戰國為西戒地。

秦至漢初先后為烏孫，月氏，匈奴地。

西漢元狩二年(公元前121年)，始建郡立縣，在酒泉市境內設福祿，樂涫二縣，并隸始置之酒泉郡。郡駐福祿縣(即酒泉市)，領九縣，以郡隸涼州刺史部。

新朝始建國元年(9年)，王莽改福祿縣為顯德縣，改樂涫縣為樂亭縣，改酒泉郡為輔平郡。

東漢建武元年(25年)，復改顯德縣為祿福縣，樂亭縣為樂涫縣，輔平郡為酒泉郡。

三國黃初元年(220年)，屬魏，建置同漢制。

西晉元康五年(295年)，改祿福縣為福祿縣，隸酒泉郡。

東晉，先后屬前涼，前秦，后涼，西涼，北涼領地，皆置福祿，樂涫2縣，隸酒泉郡。

北魏，初置酒泉軍，樂涫戌，隸敦煌鎮;孝昌二年(526年)改置為福祿縣，樂涫縣，并屬復置的酒泉郡，郡隸西涼州(駐張掖)。

西魏、北魏分為東，西魏后酒泉地屬西魏;大統元年(535年)仍置福祿，樂涫2縣，并屬酒泉郡，隸西涼州(后改為甘州)。

北周明帝元年(557年)初置福祿，樂涫2縣，屬酒泉郡，旋并樂涫縣入于福祿縣。繼罷酒泉郡，以福祿縣隸甘州。

隋代，初沿北周建制。開皇三年(583年)，置酒泉郡，隸甘州;仁壽二年(602年)，從甘州分出，始置肅州(肅州名始于此)，領福祿縣;大業元年(605年)，罷肅州，以福祿縣入張掖郡;義寧元年(618年)，改福祿縣為酒泉縣(酒泉縣名始于此)，實為李軌轄地。

唐代武德二年(619年)，平李軌，置酒泉，福祿2縣，隸肅州。同時以福祿縣駐地改為酒泉縣駐地，移福祿縣駐漢樂涫縣舊址;貞觀元年(627年)，以肅州隸隴右道;景云二年(711年)，分置河西道，肅州屬之;天寶元年(742年)，改肅州為酒泉郡;乾元元年(752年)，復為肅州;大歷元年(766年)后，為吐蕃所據;大中五年(851年)，張議潮收復河西，復歸于唐。

五代，屬回鶻，稱肅州。隸甘州回鶻。

宋代，置酒泉均，羈靡，實屬西夏，置蕃和郡，隸黑水鎮燕軍司。嘉定十七年(1224年)后屬蒙古。

元代，蒙古廢西夏的蕃和郡，置肅州。至元七年(1271年)改置為肅州路。至元八年(1272年)，蒙古改國號為元，至元十八年(1293年)，立甘肅行中書省(駐張掖)，肅州路屬之。

明代，洪武五年(1372年)，置肅州，不領縣，隸陜西布政使司;洪武二十七年(1394年)，改制為肅州衛，不領縣，衛下置所，隸陜西行都指揮使(駐陜少)。

清初，沿襲明制，置肅州衛。雍正二年(1724年)，罷衛，將肅州并入甘州府;雍正七年(1729年)，又改制為肅州直隸州，直隸甘肅行省布政使司(駐蘭州)。同年分甘州的高臺縣歸肅州直隸州。

民國，設酒泉縣，隸安肅道。改道設署后，酒泉縣隸第七區行政督察專員公署。

1949年9月25日，酒泉縣和平解放，同年10月2日，酒泉縣人民政府成立，隸酒泉專員公署。

1956年，酒泉，張掖兩專區合并成立張掖專區，酒泉縣屬之。

1959年1月，酒泉，金塔兩縣合并建立酒泉市(地級)。

1961年，撤銷地級市改為縣級市，恢復金塔縣，隸酒泉專員公署。

1964年11月，撤市改為縣。

1985年5月，撤縣建市，隸酒泉行政公署。

2002年9月16日，撒市改為肅州區，隸酒泉市(地級)。