春秋戰國時期就有許多民族在河西地區活動，這里曾是烏孫、月氏游牧地，后為匈奴所據。

公元前133年至公元前119年，漢武帝派遣張騫出使西域，先后擊敗了占據河西 地區的匈奴王休屠和渾邪，于公元前111年設張掖郡，祁連山一帶正式歸入中原版圖。其后河西回鶻(裕固族先民)曾攻入甘州，隨后占據河西走廊西部，并立國，設牙帳于張掖，統治河西約1400余年。

辛亥革命后，設甘涼道和安肅道，肅南地區大部分屬安肅道管轄，隸屬酒泉、高臺、臨澤、張掖、民樂各縣。

1949年新中國成立后，今肅南縣所屬的祁豐、明花、大河、康樂、馬蹄等區都以原有的各少數民族部落為基礎，建立了區、鄉基層人民政權，區、鄉行政領導人從各民族中的優秀分子和部落頭目、宗教上層人士中選出。

1952年，黨和政府就開始進行這一地區民族自治地方機構的籌建工作，并成立了中共肅南縣工作委員會。

1953年7月18日，決定在裕固族聚居的原高臺縣第六區、酒泉縣祁明區、張掖縣康樂區的基礎上成立裕固族自治區(縣級)。

1954年2月14日至20日在紅灣寺召開了首屆人民代表會議，正式通過成立肅南裕固族自治區人民政府(縣級)，標志著肅南裕固族自治縣的正式成立。

1957年，又將原屬民樂、張掖管轄的馬蹄區劃肅縣。

1959年，肅南與青海省的行政區劃進行了一次大的調整，將肅南的陶東部、八字墩、友愛的草劃歸青海省，將青海省的城灘草原移交肅南縣。

2004年，撤銷了6個區公署建制，將原來的23鄉1鎮撤并為祁豐、明花、大河、康樂、馬蹄及白銀等6個鄉，紅灣寺和皇城2個鎮。

截至2014年，肅南裕固族自治縣轄2個鎮:紅灣寺鎮、皇城鎮，6個鄉:馬蹄藏族鄉、康樂鄉、白銀蒙古族鄉、大河鄉、明花鄉、祁豐藏族鄉。

截至2014年，肅南裕固族自治縣共14554戶37579人，其中農牧業人口2.55萬，占68%;少數民族人口2.12萬，占56.5%;裕固族人口1.02萬，占27%。

截至2014年，肅南裕固族自治縣居住有裕固族、藏族、漢族、蒙古族等16個民族。

肅南裕固族自治縣是全國唯一的裕固族自治縣。位于張掖市的南部，河西走廊中段，祁連山北麓，整個區域橫跨河西五市，同甘青兩省的15個縣市接壤，處于東經97°20′~102°12′、北緯37°28′~39°04′之間。東西長650公里，南北寬120~200公里，總面積2.38萬平方公里(2014年)。肅南裕固族自治縣土地分為四塊，主要部分南界為青海省，西與西北連酒泉、嘉峪關市，北靠高臺、臨澤、民樂縣和甘州區，明花區在高臺縣西部，皇城區在山丹縣東部，大泉溝鄉在民樂縣中南部。

肅南裕固族自治縣大部地區處于祁連山地，在境內長達400公里，一般海拔2000-3500米，許多山峰高達5000米以上，山勢陡峻巍峨，祁連山主峰達5547米。在海拔4700米以上的山地，終年積雪，有冰川分布，是河西農業灌溉的主要水源之一。明花區處于走廊中部，平均海拔1600米左右。